CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA II

L’ obiettivo del corso è quello di fornire allo studente la conoscenza di tipo chimico della terapia farmacologica associata alle varie patologie.

Dare le conoscenze chimiche dei farmaci trattati nel corso, la relazione tra la struttura chimica del farmaco e la sua attività biologica (SAR), la modalità di interazione del farmaco con il substrato biologico.

Fornire i requisiti chimici e strutturali di interazione del farmaco con i principali substrati biologici.

Avere la padronanza dei concetti fondamentali che caratterizzano la chimica farmaceutica.

Una corretta comprensione degli argomenti sviluppati nel Corso richiede conoscenenze preliminari di Chimica Generale, Chimica Organica, Chimica Biologica, Anatomia, Fisiologia e Patologia.

Il corso prevede solo lezioni frontali 70 ore (10 CFU). La frequenza in aula, come da regolamento didattico, è obbligatoria per almeno il 70% delle lezioni del corso valutate in tutte le loro forme di espletamento. Gli studenti possono chiedere la dispensa totale o parziale dall’obbligo della frequenza alle lezioni teoriche per gravi e giustificati motivi.

Farmaci colinergici, anticolinergici e anticolinesterasici

Sistema nervoso centrale e periferico. Sistema colinergico: recettori colinergici, tipologia, localizzazione e funzionamento. Trasmissione colinergica. Recettori colinergici. Agonisti colinergici. Acetilcolina (Ach): biosintesi, metabolismo, relazioni struttura-attività (SAR). Interazioni dell'ACh. Analoghi ACh: metacolina, carbacolo, betanecolo. Agonisti muscarinici: pilocarpina, ossotremorina, arecolina. Agonisti nicotinici: vareniclina. Antagonisti muscarinici: atropina, ipratropio, ioscina, SAR atropina, analoghi atropina, amprotropina, tropicamide, ciclopentolato, triesifenidile, benzatropina, pirenzepina. Antagonisti nicotinici: tubocurarina, decametonio, sussametonio, pancuronio, vecuronio, rocuronio, atracurio, mivacurio, decametonio, epibatidina, a-bungarotossina. Anticolinesterasici: meccanismo di idrolisi enzimatica dell'ACh. Carbammati: Fisostigmina e analoghi). Inibitori reversibili: organofosforici, dyflos, sarin, soman, tabun, VX, ecotiopato. Insetticidi: parathion, malathion, clorpirifos. Antidoti: pralidossima. Smart drugs: tacrina, donepezil, galantamina, rivastigmina, xanomelina, anabaseina, metrifonato. Ligandi multibersaglio.

Farmaci adrenergici: Sistema Nervoso Autonomo. Trasmissione adrenergica. Recettori adrenergici. Adrenalina. Noradrenalina. Biosintesi e metabolismo catecolammine. SAR catecolammine. Agonisti a-adrenergici: SAR, efedrina, pseudoefedrina, ossimetazolina, xilometazolina, clonidina. Agonisti b-adrenergici: SAR, dobutamina, isoprenalina, isoetarina, soterenolo, salbutamolo, sintesi salbutamolo salmefamolo, salmeterolo. Antagonisti a/b-adrenergici: carvedilolo, labetalolo. Antagonisti a-adrenergici: prazosina, terazosina, doxazosina, mirtazepina. Antagonisti b-adrenergici: isoprenalina e derivati, propranololo, pronetalolo, arilossipropanolammine, sintesi arilossipropanolammine, pindololo, timololo, practololo e derivati, acebutololo, atenololo, metoprololo, betaxololo. Farmaci influenzanti la trasmissione adrenergica: a -metil-tirosina, reserpina, guanetidina, bretilio, desipramina, imipramina, amitriptilina, reboxetina, duloxetina, venlafaxina, bupropione, metilfenidato, atomoxetina, cocaina, amfetamine, tiramina, efedrina, fentermina, fenelzina, iproniazide, tranilcipromina, moclobemide.

Farmaci antiallergici: allergie e loro mediatori, biosintesi e metabolismo istamina, proprietà chimiche, istamino-derivati. Recettori istaminergici. Agonisti H₁: 2-piridiletilammina, 2-tiazoliletilammina, 2-(3-Trifluorometil)istamina, histaprodifen. Antagonisti H₁: derivati etanolamminici, derivati etilendiamminici, derivati propilamminici, derivati piperazinici, derivati triciclici, loratidina, desloratidina, terfenadina, fexofenadina, acrivastina, ebastina, bilastina, cetirizina, levocetirizina. Sodio cromoglicato, montelukast.

Farmaci antigastrolesivi: ulcera peptica, secrezione acida gastrica, istamina e SAR, recettori H₂, 4-metilistamina, N^a-guanilistamina, derivati guanidici, derivati isotioureici, tiaburinamide, metiamide e derivati, cimetidina, sintesi e SAR cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, lamitidina, loxtidina, dimaprit, amtamina, impromidina. Inibitori della pompa protonica: omeprazolo, pantoprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, esomeprazolo, dexlansoprazolo, metabolismo, sintesi di omeprazolo, helicobacter pylori.

Agonisti e Antagonisti H₃: N-a-Metilistamina, (R)-a-Metilistamina, Imetit, Proxyfan, Tioperamide, Pitolisant, GSK-239512. Agonisti e Antagonisti H₄: VUF-8430, JNJ-7777120, JNJ-39758979.

Farmaci antifiammatori non steroidei (FANS): infiammazione, prostanoidi e leucotrieni, biosintesi di prostanoidi e leucotrieni. Caratteristiche, meccanismo d’azione, tossicità dei FANS. Classificazione dei FANS: salicilati (acido salicilico, diflunisal, acido acetilsalicilico), derivati pirazolonici (fenilbutazone, sulfinpirazone), derivati p-amminofenolici (acetamminofenone – paracetamolo), derivati arilalcanoici. Derivati arilalcanoici: a) derivati dell’acido propionico: fenoprofene, flurbiprofene, ibuprofene, ketoprofene, naprossene; b) derivati dell’acido acetico: diclofenac, etodolac, indometacina, ketorolac, nabumetone, sulindac; c) acidi antralinici: acido mefenamico, acido flufenamico; d) derivati ossicamici: pirossicam, tenossicam, melossicam; e) derivati della sulfoanilide: nimesulide; f) diarileterocicli (coxib): celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib. Farmacocinetica, metabolismo e tossicità. Impieghi terapeutici. Inibitori della sintesi dei leucotrieni e antagonisti dei loro recettori.

Farmaci cardiaci: insufficienza cardiaca, farmaci inotropi positivi: glicosidici, derivati della digitale, derivati dello strofanto, derivati della scilla, derivati della thevetia. Meccanismo d’azione e usi clinici. Farmaci inotropi non glicosidici:inibitori della pompa Na⁺/K⁺-ATPasi, inibitori della fosfodiesterasi, agonisti adrenergici e dopaminergici, calcio-sensibilizzanti, attivatori della miosina cardiaca, stabilizzatori del recettore RyR₂, donatori di nitrosile, modulatori del metabolismo cardiaco. Farmaci ad azione antianginosa: nitriti e nitrati organici, sidnonimine. Farmaci coronaro-dilatatori: prostaglandine, peptidi natriuretici, derivati adenosinici, antianginosi. Farmaci antiaritmici: caratteristiche generali, classificazione, meccanismo d’azione e tossicità.

Farmaci diuretici: fisiologia del rene, inibitori dell’anidrasi carbonica, diuretici ad azione minore e maggiore, risparmiatori di potassio, antagonisti della vasopressina, diuretici osmotici. Usi clinici.

Farmaci antipertensivi: pressione arteriosa e aspetti fisiopatologici. Farmaci attivi sul sistema renina -angiotensina: a) ACE-inibitori, b) Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II; c) Inibitori della renina. SAR, meccanismo d’azione, usi clinici, effetti collaterali di ciascuna classe. ACE-inibitori: captopril, enalapril, lisinopril, fosinopril, perindopril, ramipril, trandolapril, quinapril, moexipril, benazepril, cilazapril. Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II: losartan, eprosartan, valsartan, irbesartan, candersartan, telmisartan, olmesartan. Inibitori della renina: aliskiren e analoghi.

Calcio antagonisti: amlodipina, barnidipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, gallopamil, diltiazem. Caratteristiche generali, SAR, meccanismo d’azione, usi clini e tossicità.

b-antagonisti: I generazione (propranololo, pindololo, sotalolo, timololo); II generazione (acebutololo, atenololo, betaxololo, bisoprololo, esmololo, metoprololo); III generazione (celiprololo, nebivololo); a/b-antagonisti: carvedilolo, labetalolo, oxprenololo.

Antiadrenergici ad azione centale: Clonidina, moxonidina, metildopa: SAR,meccanismo d’azione, indicazioni terapeutiche. Antiadrenergici ad azione periferica: reserpina. a₁ antagonisti: doxazosina, terazosina, urapidil, SAR, meccanismo d’azione, indicazioni terapeutiche e tossicità.

Vasodilatatori: minoxidil, sodio nitro prussiato, SAR, meccanismo d’azione, indicazioni terapeutiche e tossicità.

Farmaci antitrombotici: sistema emostatico, cascata della coagulazione. Anticoagulanti: derivati cumarinici (dicumarolo, warfarin), eparina; Antiaggreganti. Fibrinolitici.

Farmaci ipolipidemizzanti: colesterolo, lipidi plamastici e lipoproteine, sintesi del colesterolo. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, (mevastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pitavastina). SAR, meccanismo d’azione, tossicità. Sequestranti degli acidi biliari: colestiramina, colestipolo, colesevelam. Ezetimibe. Fibrati.

Farmaci antidiabetici: diabete, omeostasi del glucosio. Insulina: struttura e stabilità chimica. Recettore dell’insulina. Formulazioni a base di insulina. Analoghi dell’insulina. Ipoglicemizzanti orali: a) solfoniluree e glinidi; b) biguanidi, tiazolidinoni; c) inibitori dell’a-glicosidasi.

Solfoniluree: carbutamide, tolbutamide, clorpropamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride.

Glinidi: meglitinide, repaglinide, mitiglinide, nateglinide.

Biguanidi: fenformina, metformina, buformina.

Tiazolidinoni: ciglitazone, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone.

Inibitori dell’a-glicosidasi: acarbosio, miglitolo.

Farmaci che agiscono sul sistema incretinico.

Farmaci tiroidei: caratteristiche generali ormoni tiroidei, biosintesi, patologie tiroidee. Perclorato di sodio e anioni. Derivati tionammidici (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile), antagonisti recettoriali.

Ormoni steroidei: Classificazione, nomenclatura, struttura e biosintesi degli ormoni steroidei. Corticosteroidi: glucocorticoidi, mineralcorticoidi, SAR, biosintesi e metabolismo. Glucocorticoidi di origine naturale: cortisolo e derivati, cortisone. Analoghi sintetici glucocorticoidi: fludrocortisone, prednisone, metilprednisolone, triamcinolone, desametasone, betametasone, mometasone, flunisolide, beclometasone, budesonide, tramcinolone, fluticasone. Agonisti e antagonisti dei mineralcorticoidi: aldosterone, desossicorticosterone, fludrocortisone, spironolattone, canrenoato di potassio. Antagonisti dei mineralcorticoidi: mifepristone. Estrogeni: biosintesi e metabolismo. Farmaci steroidei per i recettori degli estrogeni, SAR. Progestinici: progesterone e derivati, SAR. Androgeni: biosintesi e metabolismo, farmaci androgeni, SAR, antagonisti degli androgeni. Inibitori della 5a-reduttasi: medrogesterone, finasteride.

Analgesici oppioidi:Alcaloidi dell’oppio a strutture fenantrenica e benzilisochinolinica. Recettori oppioidi. Oppioidi endogeni: encefanine, endorfine. Morfina: struttura e proprietà, SAR e derivati (normorfina, eroina, ossimorfina, idrocodone, ossicodone, N-Fenetilmorfina). Antagonisti della morfina: naloxone, naltrexone, nalfemina, nalorfina. Morfinani: N-Metilmorfinano, levorfanolo, levallorfano, N-Fenetillevorfanolo). Benzomorfani: metazocina, fenazocina, pentazocina, bremazocina. 4-fenilpiperidine: meperidina, chetobemidone. Fentanil e analoghi: sufentanil, alfentanil, remifentanil. Metadone. Etorfina e derivati: diidroetorfina, diprenorfina, buprenorfina.

Farmaci anticonvulsivanti: epilessia, barbiturici (acido barbiturico, barbitale, fenobarbital, primidone); derivati benzodiazepinici (clonazepam); derivati idantoinici (fenitoina, metilfenobarbital); derivati ossazolidindionici (trimetadione); derivati succinimmidici (etosuccimide); aciluree (fenacemide); derivati della carbossamide (carbamazepina, oxacarbazepina, rufinamide); acidi carbossilici (acido valproico); analoghi del GABA (vigabatrin, gabapentin, pregabalin, buxamina). Topiramato, lacosamide, retigabina, levetiracetam, lamotrigina, felbamato, perampanel, eslicarbazepina, carisbamato.

Farmaci sedativo-ipnotici e ansiolitici:

Ansia, basi neurobiologiche, sistema recettoriale GABAergico; recettori GABA, neurotrasmettitori eccitatori. Benzodiazepine: struttura, metabolismo, uso terapeutico. Classificazione benzodiazepine: a) breve durata d’azione: brotizolam, lormetazepam, temazepam, triazolam); b) intermedia durata d’azione: alprazolam, bromazepam, clotiazepam, estazolam, lorazepam, oxazepam); c) intermedio-lunga e lunga durata d’azione: clobazam, clorazepato, clordiazepossido, diazepam, flunitrazepam, ketazolam, nitrazepam, prazepam). Derivati non benzodiazepenici:buspirone, idroxizina, meprobamato. Zolpidem, zaleplon, zopiclone, melatonina, ramelteon.

Farmaci antipsicotici:schizofrenia, farmaci neurolettici e meccanismo d’azione. Recettori dopaminergici, serotoninergici e glutammatergici. Fenotiazine: clorpromazina, triflupromazina, mesoridazina, flufenazina. Tioxanteni: clorprotixene, flupentissolo decanoato. Butirrofenoni: propafenone, butirrofenone, aloperidolo, benperidolo, penfluridolo, droperidolo, spiroperidolo. Antipsicotici atipici: clozapina, olanzapina, quetiapina, lossapina.

Farmaci antidepressivi:disturbi dell’umore, inibitori delle MAO (isoniazide, iproniazide, isocarbossazide, fenelzina, tranilcipromina, meclobemide, brofaromina). Antidepressivi triciclici: amitriptilina, nortriptilina, desipramina, protriptilina, clomipramina, doxepina). Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): fluoxetina, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, duloxetina, mirtazapina, reboxatina.

Testi/Bibliografia

1. G.L. Patrick, Chimica Farmaceutica, III Edizione italiana, EdiSES, Napoli, 2015.
2. J. M. Beale, J. H. Block, Wilson & Gisvold - Chimica farmaceutica, I Edizione italiana, CEA, Milano, 2014.
3. D.A. Williams, T.L. Lemke, Foye's Principi di Chimica Farmaceutica, VI Edizione italiana, Piccin, Padova, 2014.
4. A. Gasco, F. Gualtieri, C. Melchiorre - Chimica Farmaceutica - Casa Editrice Ambrosiana, 2015.
5. D.Lednicer, L.A. Mitscher, The Organic Chemistry of Drug Synthesis, voll. 1-6, John Wiley & Sons, New York, 1977, 1980, 1984, 1990, 1995,1999.

Il materiale didattico sarà inserito sulla piattaforma Studium alla fine della trattazione dell'argomento.

La verifica dell'apprendimento è costituita da una prova scritta comprendente domande a risposta multipla e domande a risposta aperta.

La prova è finalizzata a valutare il livello di conoscenza dei concetti base della Chimica farmaceutica, degli aspetti fondamentali riguardanti la progettazione, la sintesi, i meccanismi d'azione a livello molecolare e le relazioni struttura-attività (SAR) delle classi di farmaci illustrate durante il corso.

Non è consentito consultare testi o utilizzare PC, smart phone.

Non sono previste prove in itinere

Esempi di domanda a risposta multipla.

Esempio 1

L'attivazione dei recettori muscarinici:

a) Provoca l'apertura dei canali ionici

b) L'inibizione dell'adenilato ciclasi (sottotipi M₂ e M₄)

c) L'attivazione dell'adenilato ciclasi (sottotipi M₁, M₃ e M₅)

d) Nessuna di queste

Esempio 2

Il metabolismo della norepinefrina:

a) ad opera delle MAO porta alla formazione di DOPGAL

b) ad opera delle aldeidi deidrogenasi porta a DOPGAL

c) ad opera delle aldeidi reduttasi porta alla normetanefrina

d) Nessuna di queste

Esempi di domanda a risposta aperta.

Esempio 1

Descrivi le SAR degli agonisti adrenergici.

Esempio 2

Scrivi i principali metaboliti del Propanololo.