CHIMICA FARMACEUTICA AVANZATA - R.S.F.

Elevate conoscenze di Chimica Organica e di Chimica Farmaceutica I (essenzialmente sono richieste come acquisite tutte le conoscenze e capacità previste dal superamento degli esami delle discipline Chimica Organica e simili.

Farmacologia: Tutte le metodologie di laboratorio di farmacologia necessarie per la sperimentazione di fase 1 dei farmaci. Definizioni e terminologia.

Obligatoria secondo le norme del Regolamento di Ateneo e di CdS

Chimica Farmaceutica Avanzata – Ricerca e Sviluppo di Farmaci CdLM in Chimica e Tecnologia Farmaeutiche- Università degli Studi di Catania Prof. Giuseppe Ronsisvalle Anno Accademico 2013-14 Svolgimento dell’esame: Si richiede la capacità di scrivere la formula di un farmaco data la nomenclatura IUPAC. L’Esame finale sarà scritto con Domande a risposta multipla, Sì/No, Vero/Falso, Scegli la struttura giusta, classifica, risolvi, proponi, analizza un caso. Il programma seguente dettaglia le conoscenze e le capacità necessarie a superare l’esame. Obiettivi generali del Corso Studio delle principali classi di farmaci che interagiscono con i recettori dei neurotrasmettitori, con i recettori intracellulari, con gli enzimi e con i canali ionici. Per ogni classe saranno esaminate le problematiche relative alla progettazione dei principi attivi e allo studio del meccanismo d'azione, con particolare attenzione allo studio delle relazioni tra struttura e attività biologica. Agenti attivi sul sistema adrenergico Lo studente deve conoscere lo schema della via di biosintesi della NE, i suoi siti di deposito e i meccanismi di rilascio dalle vescicole di deposito. Deve conoscere lo schema degli eventi coinvolti nella neurotrasmissione tra neurone-adrenergico e cellula effettrice. Deve imparare i meccanismi di rimozione della NE dalla sinapsi e di terminazione dell’impulso adrenergico, il meccanismo di re-uptake della NE e il suo metabolismo, riportando gli enzimi coinvolti in tali processi. Citando la classificazione dei recettori adrenergici, lo studente deve conoscere la loro struttura, le proprietà biochimiche, gli amminoacidi che partecipano al legame con le catecolammine, l’ordine di potenza con cui le catecolammine del sistema adrenergico sono in grado di stimolare i recettori appartenenti alle diverse sottopopolazioni recettoriali. Inoltre, sono considerati fondamentali, la conoscenza dei meccanismi effettori dei recettori adrenergici e la localizzazione sinaptica dei diversi sottotipi recettoriali adrenergici, al fine di conoscere le risposte tissutali degli organi e tessuti dell’organismo umano conseguenti alla stimolazione di tali sottotipi recettoriali. Lo studente dovrà imparare la classificazione dei farmaci adrenergici in famiglie con relazioni struttura-attività ben definite. • Agonisti della classe delle feniletanolammina: _sostituzione all’azoto (ammina I, II, III, IV), _sostituzione in posizione ? all’atomo di azoto, _sostituzione in posizione ? all’atomo di azoto, _sostituzione sull’anello aromatico (sostituzione 3-OH e 4-OH, sostituzione 3-OH e 5-OH, sostituzione con H) _importanza della stereochimica o Agonisti adrenergici non selettivi. o Agonisti ?1-adrenergici selettivi: Feniletanolammine e 2-Arilimidazoline o Agonisti selettivi ?2-adrenergici. o Agonisti ?1-adrenergici. o Agonisti ?2-adrenergici. • Simpatomimetici ad azione mista: caratteristiche strutturali (anello catecolico, sostituzione al C?, sostituzione al C?, sostituzione all’atomo di N). Fenilpropanolammine e Fenilisopropanolammine. • Antagonisti-? non selettivi. • Antagonisti-?1 selettivi. • Antagonisti-?2 selettivi • Antagonisti ?-adrenergici (ariletanolammine e arilossietanolammine): _mono e poli-sostituzioni aromatiche _distanza tra l’OH della catena e l’azoto amminico _distanza tra la funzione basica e l’anello aromatico _sostituzione in ? all’azoto amminico _importanza della stereochimica ? Antagonisti ?-adrenergici non-selettivi. ? Antagonisti ?-adrenergici selettivi. ? Antagonisti misti ?/?. • Farmaci che influenzano la biosintesi di noradrenalina/adrenalina. • Farmaci che influenzano il rilascio, il riassorbimento e il metabolismo della noradrenalina. • Alcaloidi dell’ergot. Agenti attivi sul sistema colinergico Lo studente deve imparare a descrivere i siti d’azione dell’ACh e i recettori colinergici, classificati come muscarinici e nicotinici, la loro sequenza amminoacidica, la loro localizzazione tissutale, il modello di trasduzione del segnale e i modelli dei recettori che descrivono le interazioni di legame con l’acetilcolina. Sarà considerata fondamentale anche la conoscenza della neurochimica dell’ACh (biosintesi, deposito, rilascio, metabolismo, stereochimica). Classificazione dei farmaci attivi sulla neurotrasmissione colinergica: • Acetilcolinomimetici, analoghi aciclici dell’ACh: _regola di Ing _modificazioni della testa cationica _modificazioni del ponte etilenico _modificazioni della funzione esterea • Acetilcolinimimetici, analoghi della muscarina: _requisiti stereochimici _ruolo dell’ossidrile _ruolo dell’ossigeno etereo _ruolo del metile in posizione 2 • Acetilcolinomimetici, analoghi della nicotina: _modificazione dell’anello piridinico _modificazione dell’anello pirrolidinico _analoghi rigidi, sia sintetici che di origine naturali o Agonisti muscarinici • Inibitori dell’AChE: Applicazioni terapeutiche, Meccanismo di idrolisi da parte dell’AChE. Inibitori reversibili e Inibitori dell’AChE per il trattamento dell’Alzheimer: _modificazioni del gruppo carbammico _modificazioni sull’atomo di azoto in posizione 1 _modificazioni sull’anello pirrolico intermedio • Insetticidi inibitori irreversibili dell’AChE e loro SAR, Antidoti per AChEI irreversibili • Antagonisti muscarinici dell’ACh: _requisiti stereochimici _importanza dell’OH _modificazioni della funzione amminica _modificazioni dell’acido tropico • Antagonisti nicotinici: Bloccanti gangliari: _importanza della testa cationica _importanza della catena polimetilenica _natura del sostituente sull’atomo di azoto Bloccanti neuromuscolari non competitivi e competitivi: _modificazioni della catena polimetilenica _natura dei sostituenti all’atomo di azoto Istamina e Antistaminici - Farmaci antiallergici e antiulcera Chimica dell’istamina, equilibrio tautomerico e conformeri dell’istamina (trans e gauche). Lo studente dovrà conoscere le proprietà fisiologiche dell’istamina, la sintesi e il suo metabolismo, i meccanismi di accumulo e di rilascio dell’istamina, i recettori di questo mediatore chimico (la loro localizzazione, gli aspetti molecolari e i meccanismi di trasduzione del segnale coinvolti). Classificazione dei farmaci antistaminici e antiallergici. • Inibitori del rilascio dell’istamina: Meccanismo di azione, Applicazioni terapeutiche dei singoli farmaci. • Inibitori dell’istamina già rilasciata: Evoluzione storica delle strutture dei farmaci antiistaminici. ? Antistaminici H1 di I° generazione: Etilendiammine, Eteri dell’etanolammina, Alchilammina, Piperazine, Antistaminici Triciclici (Fenotiazine, dibenzocicloepteni e dibenzocicloeptani) ? Antistaminici H1 di II° generazione non sedativi ? Antistaminici H1 per uso topico Conoscenza dei meccanismi di secrezione peptica acida e patologie correlata. Classificazione dei farmaci antiulcera. • H2 antagonisti • Inibitori della pompa protonica • Terapia combinata nelle infezioni da Helicobacter Pylori • Agenti procinetici. • Prostaglandine • Sucralfato e Misoprostolo Classificazione degli Agonisti e Antagonisti del Recettore H3. Classificazione degli Agonisti e Antagonisti del Recettore H4. Analgesici Oppioidi Lo studente dovrà imparare la differenza tra i termini oppiaceo e oppioide e i principali cenni storici riguardanti gli analgesici oppioidi. I peptidi oppioidi endogeni, le loro funzioni fisiologiche e le proteine che fungono da precursore per i peptidi oppioidi endogeni. Le SAR eseguite sulle encefaline: _importanza dell’amminoacido in posizione 1 _importanza della distanza tra la posizione 1 e 4 _sostituzione degli amminoacidi naturali La classificazione dei recettori oppioidi (mu, delta e kappa), la loro localizzazione e i meccanismi di attivazione, i loro principali agonisti e antagonisti selettivi, la rappresentazione schematica di una terminazione nervosa encefalinergica. Teorie recettoriali e teoria del message-address. Classificazione degli analgesici oppioidi e modificazioni strutturali: _modificazioni dei gruppi funzionali del nucleo fenantrenico (OH fenolico, OH alcolico, doppio legame in 7-8, metile legato all’azoto dell’anello piperidinico) _introduzione di nuovi sostituenti sul nucleo fenantrenico _natura dei ligandi bivalenti _sostituzione molecolare della struttura della morfina (morfinani, benzomorfani, fenilpiperidine, 3,3-difenil-propil-ammine) • Agonisti dei recettori µ • Antagonisti/Agonisti parziali dei recettori µ. • Agonisti peptidici dei recettori ? (ligandi naturali, derivati dalle dinorfine, analoghi ciclici delle dinorfine) e agonisti non-peptidici dei recettori ? (apertura dell’anello pirrolidinico, sostituzione dell’azoto pirrolidinico, sostituzione all’anello pirrolidinico, sostituzione al metilene, importanza della stereochimica) • Antagonisti ?-selettivi • Agonisti recettori ? (analoghi lineari delle encefaline, analoghi dimerici delle encefaline, analoghi ciclici delle encefaline, analoghi non-peptidici) • Agenti antidiarroici. • Antitussivi. Farmaci anti-infiammatori non steroidei Classificazione principale dei FANS, SAR, meccanismo d’azione, aspetti farmacologici: • Antipiretici-analgesici. • Analgesici anti-infiammatori: o Salicilati: _importanza dei sostituenti all’anello aromatico o Derivati 3,5-pirazolidindionici: _importanza del carattere acido _sostituzione dei protoni con gruppi alchilici _sostituzioni sugli anelli benzenici o Acidi aril- ed eteroarilacetici: _sostituzioni sull’anello indolico _importanza della stereochimica o Acidi aril- ed eteroarilpropionici: _sostituenti sulla funzione arilacetica _importanza della stereochimica o Acidi N-antranilici o Oxicam: _importanza del gruppo carbossammidico _importanza dell’acidità delle molecole • COX-2 inibitori • Farmaci per il trattamento dell’artrite: composti dell’oro, amminochinoline, inibitori delle citochine • Farmaci per il trattamento della gotta. Farmaci che influenzano la trasmissione serotoninergica Lo studente dovrà imparare la biosintesi, il catabolismo e le funzioni biologiche della Serotonina, elencando gli enzimi coinvolti in tali processi. Le diverse famiglie di recettori della serotonina, le popolazioni e le sottopopolazioni, il sistema del secondo messaggero e le diverse fasi della neurotrasmissione seratoninergica. Recettori della famiglia 5-HT1 e farmaci correlati, SAR e significati clinici. • Agonisti e antagonisti 5-HT1A. • Agonisti e antagonisti 5-HT1B • Agonisti e antagonisti 5-HT1D: Farmaci per il trattamento dell’emicrania • Agonisti e antagonisti 5-HT1E • Agonisti e antagonisti 5-HT1F Recettori della famiglia 5-HT2 • Agonisti e antagonisti 5-HT2A. • Agonisti e antagonisti 5-HT2B • Agonisti e antagonisti 5-HT2C Recettori della famiglia 5-HT3 e farmaci correlati • Agonisti, agonisti parziali e antagonisti: Farmaci antiemetici Recettori della famiglia 5-HT4 e farmaci correlati • Agonisti e antagonisti 5-HT4: Farmaci per il trattamento dell’intestino irritabile Recettori della famiglia 5-HT5 e farmaci correlati Recettori della famiglia 5-HT6 e farmaci correlati Recettori 5-HT7 e farmaci correlati Il trasportatore della serotonina e i farmaci che interagiscono con il trasporto • Farmaci per il trattamento dei disordini neuropsichiatrici. Ipnotici e sedativi-ipnotici Neurotrasmettitori coinvolti nella fisiologia del sonno. Classificazione degli ipnotici. • Benzodiazepine: _¬importanza dell’anello imminolattamico _influenza dei sostituenti all’anello imminolattamico _conformazione enantiomerica favorita • Agonisti del GABAA non benzodiazepinici • Derivati del cloralio • Derivati acetilenici • Ipnotici aciclici azotati • Barbiturici: _¬modificazioni sull’atomo di carbonio 5 _modificazioni all’azoto _modificazioni all’ossigeno

Libri Consigliati: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry – Wolters Kluwer / Lippincot, Williams & Wilkins sixth edition

Chimica Farmaceutica - Editrice Ambrosiana

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Esame scritto complesso

Nessuna

Nessuna

Esercizi svolti durante le lezioni